El projecte GCAT participa d’una anàlisi genòmica mundial que identifica factors de risc de COVID-19

La composició genètica d'un individu contribueix a la susceptibilitat i resposta a les infeccions virals. El març de 2020, milers d'investigadors arreu del món es van unir per respondre una pregunta urgent i complexa: identificar els factors genètics que influeixen en què alguns pacients amb COVID-19 desenvolupin una malaltia greu, que posi en perill la seva vida i requereixi hospitalització, mentre que d'altres presenten símptomes lleus o són asimptomàtics.

Avui es publica a la prestigiosa revista Nature un resum exhaustiu de les troballes d'aquest grup internacional d'investigadors. L'article revela 13 regions (loci) del genoma humà que estan estretament associades amb la infecció o una COVID-19 severa. També s'han identificat factors causals com el tabaquisme i l'alt índex de massa corporal. Són resultats que provenen d'un dels 'estudis d'associació de genoma complet' (GWAS por les seves sigles en anglès) més grans mai dut a terme, que inclou gairebé 50.000 pacients amb COVID-19 i dos milions de controls no infectats, que provenen de 61 cohorts de 25 països. Entre aquestes hi ha la cohort del GCAT'Genomes for Life, un projecte estratègic de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), que aporta la informació clínica i genòmica de 5.000 voluntaris. Només dos altres centres de l'estat espanyol col·laboren aportant dades per aquest primer estudi: el GENYO (Granada) i l'IDIPAZ (Madrid).

Aquest esforç global, anomenat COVID-19 Host Genomics Initiative (HGI), va ser iniciat el març de 2020 per Andrea Ganna, líder d'un grup a l'Institut de Medicina Molecular de Finlàndia (FIMM), a la Universitat de Hèlsinki, i Mark Daly, director del FIMM i membre del Broad Institute del Massachusetts Institute of Technology (MIT) i la Universitat de Harvard. L'IGTP s'hi va afegir a principis d'abril de 2020, just a l'inici del projecte. "Des del primer moment vam veure la necessitat de cooperar entre grups de diferents països per aportar solucions ràpides a aquest problema global, i el projecte GCAT ha estat una exemple de com realitzar-ho", explica el Dr. Rafa de Cid, director científic del GCAT, a l'IGTP. La iniciativa ha esdevingut una de les col·laboracions més extenses en genètica humana i actualment inclou més de 3.300 autors i 61 estudis de 25 països.

Potenciar la diversitat

En l'anàlisi, el consorci ha agrupat dades clíniques i genètiques dels prop de 50.000 pacients que van donar positiu pel virus i 2 milions de controls provinents de nombrosos biobancs, estudis clínics i empreses genètiques com ara 23andMe. Gràcies a aquesta gran quantitat de dades provinents de tot el món, els científics han estat capaços de dur a terme anàlisis estadísticament robustes molt més ràpid, en base a una diversitat molt més àmplia de poblacions que si hagués treballat cada grup per si sol.

Dels 13 loci que fins ara ha identificat l'equip internacional, dos tenien freqüències més altes entre els pacients d'ascendència de l'Àsia Oriental o del Sud d'Àsia que en els d'ascendència europea, subratllant la importància de la diversitat en els conjunts de dades genètiques. Els investigadors destaquen un d'aquests dos locus en particular, a prop del gen FOXP4, que està relacionat amb el càncer de pulmó. La variant d'aquest gen associada a COVID-19 severa augmenta la seva expressió, suggerint que inhibir el gen podria ser una estratègia terapèutica. Altres locus associats a COVID-19 severa inclouen el gen DPP9, també implicat en el càncer de pulmó i la fibrosi pulmonar, i TYK2, que està implicat en algunes malalties autoimmunes.

Des del consorci, originat al FIMM, s'ha donat prioritat a la comunicació a mesura que els científics analitzaven les dades, publicant immediatament els resultats a la web després de contrastar-los. Ara, els investigadors continuaran estudiant més dades a mesura que entrin i actualitzaran els seus resultats a través del format "MattersArising" de Nature. Per exemple, ara començaran a estudiar què diferencia els pacients amb COVID persistent dels altres, mentre continuaran identificant locus addicionals associats a infeccions i malalties greus. "Ens agradaria aspirar a obtenir un bon grapat d'hipòtesis terapèutiques molt concretes l'any vinent", explica Mark Daly, un dels fundadors de HGI. "Sent realistes, és probable que la COVID-19 sigui un problema de salut greu durant molt de temps. Qualsevol teràpia que pugui sorgir aquest any, per exemple, a partir de la reutilització d'un fàrmac existent basat en coneixements genètics clars, tindria un gran impacte".

Més enllà de la lluita contra la COVID-19, les troballes publicades en el marc del consorci poden ajudar a proporcionar dianes per a futures teràpies i il·lustrar el poder dels estudis genètics a l'hora d'aprendre més sobre malalties infeccioses.

El GCAT una cohort activa i en ampliació constant

Els científics del consorci han pogut trobar senyals genètics sòlids gràcies als esforços de col·laboració i de compartir dades, en el context de la urgència que suposa el fet de saber que el món sencer s'enfronta a una amenaça comú al mateix temps. Tot plegat ha estat possible per la suma de cohorts com la del GCAT a l'IGTP, que descriu de manera estandarditzada informació genòmica d'una població de 20.000 persones en l'àmbit territorial català i permet relacionar factors genètics i mediambientals per conèixer i estudiar tot tipus de malalties. "Les dades del GCAT s'han utilitzat, fins ara, en desenes d'estudis per a malalties com el càncer, les malalties cardiovasculars o respiratòries, o la diabetis", explica Rafa de Cid. "Amb l'arribada de la COVID, i amb el suport dels voluntaris vam actualitzar de seguida la cohort GCAT amb diversos projectes que ens han permès complementar les dades amb informació associada a la COVID", afegeix. Aquest és un dels valors pel qual el GCAT forma part d'aquest consorci internacional des de les primeres setmanes.

Durant l'any 2020 es va contactar els participants GCAT per a que responguessin un primer qüestionari amb preguntes sobre la infecció,  els seus hàbits de vida i l'afectació que ha tingut el virus i les mesures de confinament en ells i en el seu entorn (estudi COVICAT: Cohort Covid-19 a Catalunya, coordinat juntament amb l'Institut de Salut Global de Barcelona, ISGlobal). Durant el 2021 s'ha reprès el contacte amb els participants a través de nous qüestionaris de seguiment, per actualitzar i aprofundir en qualsevol canvi relacionat amb la malaltia COVID-19 durant els propers anys (estudi  COVICAT-CONTENT-Cohort Covid-19 a Espanya). Aquest estudi inclou anàlisis serològiques per conèixer el grau d'infecció i la dinàmica de la immunitat al virus SARS-CoV-2.

"La informació recollida i estructurada en el marc del projecte GCAT té un alt valor científic, de gran rellevància per formar part d'estudis a nivell local i internacional, com ho demostra la participació en aquest consorci internacional", valora el Dr. Jordi Barretina, director de l'IGTP. "La recerca global posa el focus en l'anomenada medicina de precisió i la composició genètica dels individus serà una informació clau per avançar en aquest sentit, per això cohorts dinàmiques com la del GCAT són un gran actiu per a la recerca", afegeix.

GCAT Genomes per la vida